Siena is omstreeks de het jaar 0 door groothertogdom Medici van Florence gesticht. Het is nooit helemaal bekend geworden wanneer de stad precies is gesticht. Siena is in ieder geval geen stad met moderne hoogbouw en 21ste eeuws gebouwen. Dit alles doordat de gemeente dit tegenhoudt om op deze manier de middeleeuwse sfeer in de stad te late behouden. Zo blijft Siena aantrekkelijk voor toeristen.
Siena wordt op diverse manieren vergeleken met Rome, zo is de stad ook op heuvels gebouwd, alleen geen zeven maar drie. De stad ligt op 320 meter hoogte en is verder de stad met de best bewaarde middeleeuwse gebouwen en straten van Italië.
Voor het Romeinse rijk bestuurde de Etrusken de stad, zij noemde Siena 'Sena'. Later noemde de Romeinen Siena 'Sena Julia'. In 313 werd de stad een bisdom.
in 774 na Christus werd de stad bestuurd door graven en leenmannen van de Duitse keizer Karel de Grote en zijn opvolger. De grootste welvaart die de stad kent dateert uit de 13e a 14e eeuw toen de gotische kerken gebouwd werden. In 1203 werd de universiteit van Siena opgericht, vermaard om haar faculteiten rechten en medicijnen (het is tot op heden nog steeds één van de belangrijkste universiteiten van Italië).
In 1859 was het Siena die zich als eerste Toscaanse stad aansloot bij het koninkrijk Italië.
Sinds 1995 staat ook historische binnenstad van Siena op de Werelderfgoedlijst van UNESCO.