Er zijn bewijzen dat in de 5e eeuw voor Chr. Etrusken zich vestigden in het gebied waar nu Pisa ligt. In die tijd lag Pisa aan de monding van de rivieren de Arno en de Serchio. De naam Pisa, het Etruskische woord voor ´mond´ is hiervan afgeleid.
In de Romeinse tijd werd Pisa een invloedrijke havenstad. De haven, Portius Pisanus, die aangelegd werd door Keizer Augustus, was de thuisbasis van de zeemacht die met hun schepen over de westelijke Middellandse Zee vaarde.